Ограниченный выбор и резистентность вирусов к наиболее распространенным лекарственным средствам стимулируют поиск и внедрение в клиническую практику новых препаратов для лечения гриппа с доказанной эффективностью и безопасностью. Эргоферон — новый комбинированный препарат, созданный на основе релиз-активных антител к интерферону-γ (анти-IFNγ), CD4-корецептору и гистамину, обеспечивающий воздействие на различные звенья противовирусной защиты и противовоспалительный эффект. Эффективность препарата связана с технологией его производства, в процессе которого многократное уменьшение исходной концентрации каждого компонента приводит к высвобождению особой релиз-активности. В ходе ранее проведенных экспериментальных исследований была показана противовирусная эффективность анти-IFNy в отношении пандемического вируса гриппа А(H1N1)2009, сопоставимая с осельтамивиром (подавление репликации вируса в легочной ткани, увеличение продолжительности жизни и снижение летальности лабораторных животных). Целью многоцентрового рандомизированного клинического исследования была сравнительная (с осельтамивиром) оценка эффективности и безопасности эргоферона в лечении гриппа у взрослых пациентов.
В течение двух эпидемиологических сезонов (2010—11 и 2011/12) обследовано 213 больных из 8 медицинских центров РФ, обратившихся к врачу в первые 48 часов от начала заболевания с гриппоподобными симптомами (лихорадкой >37,8°C, как минимум одним общим и одним респираторным симптомом). У 52 пациентов методом экспресс-диагностики QuickVue был подтвержден грипп. В течение 5 дней 23 пациента получали эргоферон по лечебной схеме, 29 — осельтамивир (суточная доза 150 мг). Длительность наблюдения составила 7 дней. Первичным критерием эффективности был удельный вес больных с нормализацией температуры тела на 2-5 сутки лечения.
Максимальная эффективность эргоферона проявлялась на вторые сутки лечения, когда почти половина (48%) исходно лихорадящих больных имела нормальную температуру тела (против 28% пациентов, получавших осельтамивир). Сравнение долей пациентов двух групп по утренним и вечерним измерениям температуры в каждый из пяти дней лечения по критерию Cochran-Mantel-Haenszel выявило значимое различие между группами эргоферона и осельтамивира (χ2=7,1; p=0,008).
Средняя длительность лихорадки в группе эргоферона составила 2,3±1,2 суток, в группе осельтамивира — 2,6±1,3 суток (эффективность лечения осельтамивиром, полученная в ходе исследования, была не ниже опубликованных ранее результатов).
Удельный вес больных, которым назначали жаропонижающие средства вследствие гипертермии, на второй день лечения эргофероном уменьшился в 3 раза и составил 17% (против 41% в группе осельтамивира). Тяжесть общесоматических и респираторных симптомов (со стороны носа/горла/грудной клетки) существенно снизилась на третьи сутки лечения в обеих группах, подавляющее число участников исследования либо имели минимальную степень выраженности симптомов гриппа, либо их не имели, что сочеталось с положительной динамикой качества жизни пациентов. В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая ухудшения течения заболевания, не отмечено развития осложнений, требующих назначения антибиотиков или госпитализации; не было выявлено ни одного нежелательного явления, имеющего достоверную связь с приемом исследуемого препарата, не зафиксировано отклонений лабораторных показателей. Эргоферон — новый безопасный препарат для лечения гриппа, по клинической эффективности сопоставимый с осельтамивиром. Эффект лечения заключается в снижении продолжительности лихорадочного периода, который у большинства пациентов ограничивается двумя сутками, а также степени тяжести и длительности течения общих и респираторных симптомов гриппа.
Ключевые слова: Грипп, противовирусный препарат, лихорадка, эргоферон, релиз-активные антитела.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодные эпидемии гриппа приводят примерно к 3—5 миллионам случаев тяжелой болезни и к 250 000—500 000 случаев смерти во всем мире [1]. Оказывая серьезное воздействие на все возрастные группы населения, грипп негативно влияет на экономику и представляет чрезмерную нагрузку на службы здравоохранения.
После сезонных эпидемий гриппа, как правило, отмечается подъем заболеваемости инсультами, инфарктами, сахарным диабетом и др. Большинство летальных исходов от гриппа и его «последствий» в промышленно развитых странах происходит среди людей 65 лет и старше.
В настоящее время внедряются в практику Глобальная и региональные программы по гриппу, в рамках которых осуществляется мониторинг и диагностирование гриппа, принимаются ответные меры на вспышки болезни, проводятся профилактические мероприятия, в том числе, вакцинация, мониторинг чувствительности циркулирующих вирусов гриппа к противовирусным препаратам. В отличие от ВИЧ-инфекции, для лечения которой созданы более двух десятков лекарственных средств различных классов, в терапии гриппа используются всего несколько препаратов двух классов — это адамантаны (амантадин и ремантадин, которые по опубликованным в 2012 г. данным ВОЗ неэффективны против всех циркулирующих в настоящее время вирусов) и ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир и занамивир) [2, 3]. Проблема заключается, прежде всего, в необходимом уровне безопасности, которым должны соответствовать противогриппозные средства. По словам вирусолога, академика Н. В. Каверина, «чем тяжелее инфекция, тем большую токсичность можно допустить для препарата» [4]. При гриппе, напротив, должны применяться не токсичные и безопасные лекарственные средства. Другая сторона этой проблемы — лекарственная резистентность вирусов, которая ограничивает эффективность лечения гриппа. Данные факты стимулируют поиск, разработку и внедрение в клиническую практику новых эффективных и безопасных противовирусных лекарственных средств.
Безусловный интерес для многих специалистов представляют первые результаты многоцентрового исследования клинической эффективности и безопасности нового противовирусного препарата «Эргоферон», созданного компанией «НПФ «Материа Медика Холдинг» на основе релиз-активных антител к интерферону гамма (анти-IFNγ), CD4 (анти-CD4) и гистамину (анти-Н).
Эффективность препарата связана с технологией его производства, в процессе которого происходит многократное уменьшение исходной концентрации каждого из компонентов, что приводит к высвобождению особой релиз-активности [5].
Комбинация активных компонентов эргоферона обеспечивает воздействие на различные звенья противовирусной защиты за счет индукции эндогенного интерферона и влияния на его рецепторы, регуляции активности CD4+ клеток, в том числе антигенпрезентирующих (макрофагов и дендритных клеток) и Т-хелперов (Th1 и Th2), играющих ключевую роль в противовирусном иммунном ответе [6—10]. Неспецифическая противовирусная активность первых двух компонентов эргоферона дополнена эффектами анти-Н, влияющими на выраженность воспаления в респираторном тракте. Ниже представлены промежуточные результаты исследования, целью которого была сравнительная (с осельтамивиром) оценка эффективности и безопасности эргоферона в лечении гриппа.
Материал и методы
В течение двух эпидемиологических сезонов (2010/11 и 2011/12 гг.) в клиническое исследование (КИ), которое проводили в 8 медицинских центрах РФ, включались пациенты в возрасте от 18 до 60 лет с гриппом и гриппоподобными симптомами: температурой тела >37,8°C, как минимум одним общим симптомом (озноб, слабость, головная боль, мышечная боль, др.) и одним респираторным симптомом (назальная обструкция, боль в горле, кашель), обратившиеся к врачу в течение 48 часов от начала заболевания. После подписания информированного согласия на этапе скрининга пациентам проводилось начальное обследование (сбор анамнеза, оценка витальных функций, объективный осмотр, лабораторные исследования, экспресс-диагностика гриппа методом QuickVue), регистрировалась сопутствующая терапия). После известной пандемии 2009/10 заболеваемость гриппом в эти эпидсезоны была относительно невысокой. Из 213 больных с гриппоподобными симптомами только у 52 пациентов (средний возраст 32,0±14,5 лет; 72% женщины) был подтвержден грипп.
Известно, что маркером виремии в остром периоде гриппа, сопровождающемся общеинтоксикационным синдромом и симптомами поражения дыхательных путей, является повышенная температура тела, а критерием противовирусной эффективности лекарственного средства — ее снижение/нормализация. В связи с этим в качестве первичного критерия клинической эффективности оценивалась доля пациентов с нормализацией температуры тела (Пациент не включался в КИ при подозрении/наличии инвазивной бактериальной инфекции или тяжелого заболевания, требующего назначения антибактериальных препаратов, обострении или декомпенсации хронических заболеваний, поливалентной аллергии в анамнезе, беременности, кормлении грудью. Разрешался прием симптоматических препаратов, исходя из принятых стандартов лечения гриппа, включая жаропонижающие (по показаниям, при повышении температуры тела выше 38,5°С), отхаркивающие средства, муколити-ки, витамины, сосудосуживающие капли в нос, при необходимости проводилась дезинтоксикационная терапия.
После включения в КИ пациент рандомизировался в группу эргоферона (n=23) либо осельтамивира (n=29). Использовался метод блоковой рандомизации с размером блока 10. Эргоферон назначали по схеме: в первые сутки лечения — 8 таблеток (в первые 2 часа по 1 таблетке каждые 30 минут, затем, в оставшееся время, еще 3 раза через равные промежутки), со 2-х по 5-е сутки препарат принимали 3 раза в день. Суточная доза осельтамивира составила 150 мг (по 75 мг 2 раза в день), длительность терапии — 5 дней.
В процессе лечения пациенты наносили врачу (либо врач — пациенту) 3 визита (на 1, 3 и 7 дни), в ходе которых измерялась аксиллярная температура, регистрировались симптомы гриппа и сопутствующая терапия, оценивалась безопасность лечения. Для оценки эффективности терапии по первичному критерию учитывали значения утренней и вечерней температуры тела пациента, которую он регистрировал в течение всех дней наблюдения. Если пациенту назначали разрешенные к применению в ходе исследования жаропонижающие препараты вследствие сохранения у него гипертермии, принимали во внимание значения аксиллярной температуры до приема антипиретика. Название и число приемов лекарственных средств, которые пациенты принимали в качестве сопутствующей терапии, участники исследования фиксировали в дневнике. Степень выраженности симптомов интоксикации и катаральных симптомов оценивалась врачом в ходе визитов в баллах (симптом отсутствует — 0 баллов; слабо выражен — 1 балл; средне выражен — 2 балла; ярко выражен — 3 балла). В общей сложности пациент наблюдался в течение 7 суток (5 суток — лечение и 2 суток — наблюдение).
В настоящем клиническом исследовании, которое будет продолжено в следующем эпидсезоне 2012/2013, используется дизайн «Non Inferiority»(сопоставимости). В настоящей публикации, представляющей результаты предварительного анализа, использовался стандартный сравнительный статистический анализ. Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета SAS-9.31. Для оценки различий непрерывных переменных, полученных в двух разных группах, использовался t-критерий Стъюдента для независимых выборок с поправкой Бонферони для множественных сравнений; для оценки временной динамики сравниваемых показателей — дисперсионный анализ (ANOVA) в модификации с повторными измерениями (Repeated Measures). Частотный анализ долей пациентов из разных групп проводился с помощью точного критерия Фишера и критерия χ2 (при множественных сравнениях использовалась модификация критерия χ2 — критерий Cochran-Mantel-Haenszel).
Результаты и обсуждение
Анализ температурной реакции показал, что эффективность эргоферона проявлялась, начиная с первых суток лечения, что подтверждалось превалированием пациентов с нормализацией температуры тела в группе активного препарата к вечеру первого дня наблюдения (13 против 7% в группе осельтамивира). Максимальная активность эргоферона регистрировалась, начиная со вторых суток. Уже на утро второго дня почти половина (48%) исходно лихорадящих больных имели нормальную температуру тела (против 28% пациентов, получавших осельтамивир; p=0,05). К вечеру второго дня это соотношение составило 43 и 34%, а на третьи сутки — 65 и 52% соответственно. Сравнение долей пациентов двух групп по утренним и вечерним измерениям температуры в каждый из пяти дней лечения по критерию Cochran-Mantel-Haenszel выявило значимое различие между группами эргоферона и осельтамивира на всем временном отрезке, включающем пять пар измерений (χ2=7,1; p=0,008).
Анализ средних значений утренней и вечерней термометрии и их динамики показал, что, начиная со вторых суток, температура тела от исходных 38,2±0,5° С в обеих группах существенно снижалась и, начиная с третьего дня, стабильно оставалась ниже 37,0°С . Средняя длительность лихорадки в группе эргоферона составила 2,3±1,2 суток, в группе осельтамивира — 2,6±1,3 суток.
Анализ результатов исследования по вторичным критериям подтвердил эффективность эргоферона, что выражалось в более низкой частоте приема жаропонижающих средств в ходе лечения. В первый день терапии более половины пациентов обеих групп (52% в группе эргоферона и 59% в группе осельтамивира) получали антипиретики по поводу лихорадки, нарушавшей их самочувствие.
На второй день лечения эргофероном удельный вес больных, принимавших жаропонижающие средства, снизился в 3 раза и составил 17% (против 41% в группе осельтамивира). По числу приемов антипиретиков группы эргоферона и осельтамивира значимо различались в процессе лечения. Начиная с третьих суток, процент пациентов, которым требовалось назначение антипиретиков, был низким в обеих группах. Таким образом, лечение эргофероном было наиболее полезно больным гриппом в первые двое суток, когда все симптомы заболевания максимально выражены. Эффект препарата заключался в значимом влиянии на основное проявление вирусной инфекции — лихорадку, которая вследствие эффективности лечения существенно и быстро снижалась, облегчая самочувствие больных.
Анализ вторичных критериев эффективности позволил продемонстрировать влияние эргоферона на клинические симптомы гриппа. Исходно проявления интоксикации, включая головную боль, озноб, слабость, мышечную и суставную боль, были выражены практически у 100% больных обеих групп, назальные симптомы (заложенность носа, чихание) — у 93% пациентов группы эргоферона и у 90% больных группы осельтамивира, боль в горле — у 83 и 79%, кашель — у 90 и 85% соответственно. Начальная тяжесть симптомов гриппа по данным объективного осмотра врача представлена в табл. 1. Наиболее выраженными (от умеренной степени до тяжелой у большинства больных обеих групп) были типичные для гриппа симптомы головной боли, астении, а также боль в горле и мышечная боль. Обе группы в дебюте исследования не различались по частоте (табл. 2) и тяжести симптоматики.
yaplakal.com